临床试验是一种前瞻性试验研究，指在人为条件控制下以特定人群为受试对象(病人或健康誌愿者)，以发现和证实干预措施(药品、特殊检查、特殊治疗手段)对特定疾病的防治、诊断的有效性（包括药品的作用、吸收、分布、代谢、排泄）和安全性（不良反应）临床试验为比较两种或更多种诊断或治疗措施提供基础；为诊断或治疗结果的正确性提供最大程度的可信性；为观察结果的差异提出有参考意义的结论。狭义的临床试验指药物尤其是新药在人体进行的I期到IV期新药临床研究，目的是获得新藥在人体的药代动力学参数及评价新药临床应用的疗效、适应症和安全性

医学科学领域首次引入观察性临床研究见于希波克拉底的著述，提出不仅要依靠合理的理论也要依靠综合推理的经验，动物实验结果并不能证实在人体的效果因此药物实验应当在人体进行。1898年丹麥医生Fibiger发表了著名的血清治疗白喉的半随机对照临床试验1948年，在英国医学研究会领导下开展了世界上第一个临床随机对照试验个临床随機对照试验(Randomized Controlled Trial, RCT)肯定了链霉素治疗肺结核的疗效。接着在1955年Truelove进行了胃肠病方面的首项RCT，以后RCT在临床各学科迅速开展，根据临床研究依据來处理病人的观念已经形成大样本、多中心的RCT取代了以往分散、个别的观察性研究和临床经验总结。

20世纪初青霉素、天花疫苗及现在普遍使用的维生素等新药的发现，曾拯救了无数人的生命也有一些新药因为在广泛使用前对其安全性和有效性的认识不足，致使很多人受到无法挽回的损害乃至失去了生命在新药发展中所经历的沉痛教训，使人们逐步认识到新药上市前必须经过科学、规范的药品临床試验，以充分证明其安全性和有效性

世界药品临床试验管理的发展历史大致分为三个时期：

第一个时期，20世纪初至60年代药品从无管理狀态到药品临床试验管理体系逐步形成。标志是60年代发生了一起震惊世界的反应停(thalidomide tragedy)事件反应停是一种镇静药物，被广泛用于治疗妊娠引起的呕吐但实际上这一药品严重阻碍胎儿四肢的发育，导致婴儿出生时严重形体缺陷被称为海豹肢畸形。由于当时欧洲各国对药品临床试验没有严格的要求和管理所以该药未经临床试验就在欧洲和一些国家上市并被广泛使用。数千名服用这种药品的怀孕妇女生出相同嘚畸形胎儿时仍未能引起注意致使20多个国家上万个这样的畸形胎儿出生。这一震惊世界的惨案使世界各国政府充分认识到必须通过立法，来要求药品上市前必须经过评价安全性和有效性的临床试验并赋予药品监督管理部门审批新药的权力和行使强制性监督检查职能的偅要性。

第二个时期20世纪70年代至80年代，各国药品临床试验规范化和法制化管理逐步形成这一时期，世界各国已十分重视药品上市前的臨床试验要求生产者提交药品安全性及有效性的证据，并赋予药品监督管理部门进行新药审评的权力通过实施药品安全性和有效性临床试验，由药品监督管理部门对药品申报的审核世界一些发达国家逐步发现了药品临床试验中方法科学性、数据可靠性及伦理道德等方媔存在的各种问题。世界各国均先后制定和颁布了其各自的药物临床试验管理规范这些管理规范原则一致，但具体细节不尽相同

第三個时期，20世纪90年代至今药品临床试验管理国际统一标准逐步形成。世界卫生组织根据各国药品临床试验管理规范制定了适用于各成员國的《WHO药品临床试验规范指导原则》，并于1993年颁布

随着全球经济一体化时代的到来和跨国制药公司的不断出现和发展，对新药研究开发嘚要求也越来越高所需研究经费越来越多，研究时间也越来越长为了避免浪费，尽快使更多的患者及早使用更安全有效的新药让制藥公司尽快从国际市场中收回研制开发新药的投资，由美国FDA、美国制药工业协会、欧洲委员会、欧洲制药工业协会、日本厚生省(卫生福利蔀)和日本制药工业协会这六个成员发起的"人用药物注册技术国际协调会议（ICH）"于1991年在比利时的布鲁塞尔召开了第一次大会以后每两年1次，共同商讨制订GCP国际统一标准制定了关于人用药品注册技术各个方面的标准及指导原则，包括ICH的药品临床试验管理规范、快速报告的定義和标准、临床试验报告的内容与格式等

ICH一经发起召开，就得到来自世界各国的广泛关注和积极响应WHO对促进国际化标准起了非常重要嘚作用。目前在全世界各国的临床试验特别是多国多中心的药品临床试验，均以WHO和ICH的临床试验规范指导原则为参照标准从而使世界的藥品临床试验规范化管理进入了国际统一标准的时期。我国也不例外

由于临床试验涉及的对象是人，不可避免地涉及社会、心理、伦理囷可行性等复杂问题只有推行规范化的临床试验，才能保证研究工作的客观、科学和高效规范化的临床试验，其核心问题是既要考虑箌以人为对象的特殊性与复杂性又要保证试验研究的科学性。临床试验强调研究设计设计的主要类型为随机双盲对照临床试验，强调隨机化原则、设立对照组原则及盲法原则主要目的是在复杂的临床研究中，确保研究结果免受若干已知和未知的混杂因素干扰减少偏倚，使研究结果和结论更真实可靠能够经得起临床实践的检验。

第二节 临床试验的基本原则和方法

随机化是临床科研的重要方法和基本原则之一在科研设计中，随机化方法包括两种形式第一，随机抽样：指被研究的对象从被研究的目标人群中选出借助于随机抽样的方法，使目标人群中的每一个体都有同样的机会被选择作为研究对象第二，随机分组：将随机抽样的样本（或连续的非随机抽样的样本）应用随机化分组的方法使其都有同等机会进入“试验组”或“对照组”接受相应的试验处理。这样就能使组间的若干已知的或未知的影响因素基本一致使能被测量和不能被测量的因素基本相等，平衡了混杂因素减少了偏倚的干扰，增强组间的可比性

临床试验中应鼡的随机化方法通常有以下几种：

randomization)：有抛硬币法、抽签、查随机数字表、应用计算机或计算器随机法。根据计算机所产生的随机数字或统計学教科书中的随机数字表更常用例如根据获得的随机数字，将偶数作为治疗组(T)；奇数作为对照组(C)在样本数较少时，通过随机数字得箌的随机分组常常一组人数明显多于另一组，造成资料分析统计时的困难这时区组随机化就是更合理的选择。

randomization)：比较适合临床科研中叺选患者分散就诊的特点根据研究对象进入试验时间顺序，将全部病例分为数相同的若干区组每一区组内病例随机分配到各研究组，鉯避免两组间人数差异过大例如，在以4人为一区组的随机化分配中治疗组(T)和对照组(C)可以有以下六种排列，即TTCC；CCTT；CTCT；TCTC；TCCT；CTTC假设T为偶数，C为奇数通过随机数字表，如查到第一个数字为98第二个数字为63，则需要查第3个数字如为44，则该组排列为TCTC再查第二组，如第一个数芓为23第二个数字为13，因为二个都是奇数剩下2个肯定是偶数，因此不需要继续查下去这组排列为CCTT。再查第三组第1、2个数字分别为16、26，则该组为TTCC依次类推，根据所需要样本数可以得出一系列4个字母为一组的排列，将它们连起来在本例中排列为TCTC、CCTT、TTCC……。根据此序列给药物编号即1号为治疗组，2号为对照组3号为治疗组，4号为对照组……(表1)

表1 区组随机化法 (4例为一组)

randomization)：为了减少重要的预后因素可能茬两组分布不均匀，或者研究在不同的中心进行可以根据预后因素或中心分层，在每层内将病人随机分配到治疗组和对照组例如在预防食管静脉首次出血药物的疗效考核时，肝硬化病人的肝脏储备功能是一个十分重要的预后因素为使两组中病人疾病的严重度一致，可鼡Child-Pugh分级作为分层因素分为Child-Pugh A级、B级和C级三层。如第一个病人属于Child-Pugh A级则进入第一层。然后再根据上述的随机区组方法顺序入选治疗组或对照组分层越多，划分的区组也越多分层过多常常会导致每一层的治疗组和对照组人数过少，不利于统计分析因此一般最多分三层。茬多中心研究时病人常按研究中心进行分层(见附录1：多中心分层随机化实例)。这样可减少各中心不同病人来源造成的治疗组和对照组分配不均

分层随机化是根据纳入研究对象的重要临床特点或预后因素作为分层因素，例如年龄、病情、有无合并症或危险因素等将它们進行分层后再作随机分组。这样就可增进研究的科学性，保证在随机对照研究中所获得的结果有较高的可比性对分层因素的选择，应參考下述三条原则：第一选择所研究疾病或其并发症的危险因素分层；第二，选择对所研究疾病的预后有明显影响的因素分层；第三必须遵守最小化原则，即将分层因素控制到最低限度如果分层过多，会造成分层后随机分组过度分散组内样本量过小的不利因素。

临床试验的目的是评价某种药物或治疗措施的疗效必须设立对照组。因为临床治疗中所获得的疗效可能由药物引起也可能是非药物的因素如休息、疾病或症状自愈等。

对照试验主要可分2种类型即平行对照试验与交叉对照试验。前者同时设试验组与对照组将病情相同的疒人分为2组（试验组与对照组）、3组或3组以上（试验药1组，对照药2组或2组以上也可以设对照药1组，试验药则以不同剂量或不同给药途径汾为2组或3组）

交叉试验则在同一组病人中先后试验2种或2种以上不同药物，如试验2种药则同一组病人等分为2组第一组先服用A药，间隔一萣时间后试B药第二组则先试B药，间隔一定时间后试A药如试3种药（A、B、C），则将病人等分为3组（I、II、III）每个病人均先后试3种药，各组試药的顺序通过随机化方法确定例如：

对照药物的选择分为阳性对照药(即有活性的药物)和阴性对照药(即安慰剂)。新药为注册申请进行临床试验阳性对照药原则上应选同一药物家族中公认较好的品种。新药上市后为了证实对某种疾病或某种病症具有优于其他药物的优势鈳选择特定的适应症和选择对这种适应症公认最有效的药物(可以和试验药不同结构类型、不同家族但具有类似作用的药物)作为对照。

在临床试验中如果试验的研究者或受试者都不知道试验对象分配所在组，接受的是试验措施还是对照措施这种试验方法称为盲法试验。盲法还用于对研究资料的分析与报告盲法是为了有效地避免研究者或者受试者的测量性偏倚和主观偏见。

盲法试验可分为单盲法试验、双吂法试验和双盲双模拟法试验

单盲法试验是指医护人员不设盲，病人设盲即试验药与对照药外观虽有区别但病人不知哪种为试验药哪種为对照药。单盲法由于药物外观有区别医护人员无法设盲，因而不能排除医护人员的主观偏倚(Bias)

双盲法试验的前提是能够获得外观与氣味等均无区别的A与B两种药，医护人员与病人均不知A与B哪个是试验药或对照药

双盲双模拟法用于A与B两种药的外观或气味均不相同又无法妀变时，可制备二种外观或气味分别与A或B相同的安慰剂分组服药时，服A药组加服B药安慰剂服B药组加服A药安慰剂，则两组均分别服用一種药物和另一种药物的安慰剂两种药且外观与气味均无不同，病人与临床医生均无法区别

第三节 新药临床试验的分期和主要内容

一、噺药临床试验方案设计要求

1．遵守有关的法规体系

临床试验应遵守有关法规和指南，如药品管理法、药品注册管理办法、新药审批办法、藥品临床试验管理办法(附3)等同时所有以人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》(附4)和国际医学科学组织委员会颁布的《人体生物医学研究国际道德指南》的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害法规是履行法律，具有强制性、比法律更具体、具可操作性；指南比法规更详细具体、与法规保持一致但指南的要求是非强制性的。

试验方案依据“重复、对照、随机、均衡”的原则制定实例见附录2：莫沙必利治疗功能性消化不良双盲、双模拟、多中心随机对照临床试验

二、新药临床试验的分期和主要內容

新药临床通常分为4期，每一期均有不同要求和目的需要的病例数也不尽相同，表2列出了4期新药临床试验的主要内容和特点

为初步嘚临床药理学及人体安全性评价，是在大量实验室研究、试管实验与动物实验基础上将新疗法开始用于人类的试验。目的在于了解剂量反应与毒性．进行初步的安全性评价研究人体对新药的耐受性及药代动力学，以提供初步的给药方案受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也选择病人作为受试对象方法为开放、基线对照、随机和盲法。一般受试例数为20至30例

主要对新药的有效性、安全性进行初步评价，确定给药剂量一般采用严格的随机双盲对照试验，以平行对照为主通常应该与标准疗法进行比较，也可以使用安慰剂我国現行法规规定，试验组和对照组的例数都不得低于100例需注意诊断标准、疗效标准的科学性、权威性和统一性。要根据试验目的选择恰当嘚观测指标包括诊断指标、疗效指标、安全性指标。选择指标时应注意其客观性、可靠性、灵敏度、特异性、相关性和可操作性。参照临床前试验和Ⅰ期临床试验的实际情况制定药物的剂量研究方案应有符合伦理学要求的中止试验的标准和个别受试对象退出试验的标准。对不良事件、不良反应的观测、判断和及时处理都应作出具体规定应有严格的观测、记录及数据管理制度。试验结束后对数据进荇统计分析，由有关人员对药物的安全性、有效性、使用剂量等作出初步评价和结论

为扩大的多中心随机对照临床试验，旨在进一步验證和评价药品的有效性和安全性试验组例数一般不低于300例，对照组与治疗组的比例不低于1：3具体例数应符合统计学要求。可根据本期試验的目的调整选择受试者的标准适当扩大特殊受试人群，进一步考察不同对象所需剂量及其依从性

Ⅳ期临床试验是在新药上市后的實际应用过程中加强监测，在更广泛、更长期的实际应用中继续考察疗效及不良反应可采用多形式的临床应用和研究。Ⅳ期临床试验一般可不设对照组但应在多家医院进行，观察例数通常不少于2000例 本期试验应注意考察不良反应、禁忌症、长期疗效和使用时的注意事项，以便及时发现可能有的远期副作用并评估远期疗效。此外还应进一步考察对患者的经济与生活质量的影响。

表2. 新药临床研究分期和主要内容

人体药理学 评价耐受性；药物动力学/药效学的定义和描述；药物代谢和药物相互作用；评价药物活性 单剂量、多剂量的耐受性研究；单剂量、多剂量的药物动力学和/或药效学研究；药物相互作用研究。

探索治疗作用 研究对目标适应证的作用；为后续研究估计给药方案；为疗效确证研究(III期研究)的设计、终点、方法学提供依据 使用替代或药理学终点或临床措施在小范围的精选患者中进行相对短期的朂早期试验；剂量-效应探索研究。

确证治疗作用 说明/确定疗效；建立安全性资料；为利益/风险关系评价提供足够依据以支持注册；确立剂量-效应关系 良好的对照研究以确证疗效；随机平行的剂量-效应研究；临床安全性研究；死亡率/发病率结果的研究；大规模试验。

临床应鼡 改进对药物在一般患者、特殊患者和/或环境的利益/风险关系的认识；确定较少见的不良反应；改进剂量推荐 死亡率/发病率结果的研究；比较疗效研究；其他治疗终点的研究；大规模试验；药物经济学研究

三、新药临床试验应注意的事项

在临床试验的实施过程中，必须注意：

1. 设立伦理委员会并明确其职能参试者的筛选标准，参试者的知情同意(知情同意书)参试者人数；

2. 分配参试者到各组去的随机化方法，随机化编码表的制定和管理(特别是盲底的管理)出现紧急情况时紧急解盲的程序；

3. 对照药物选择(安慰剂)，疗效指标的选取；

4. 随访计划鈈良事件的定义和处理程序；

5. 病例报告表的设计、填写、管理；

6. 数据的核对、录入和计算机数据库的设计、维护和管理；

7. 出现失访和中途退出等事件时的对策；

8. 第三方监察机构的设立和职责；

9. 中期分析计划，中期分析解盲程序统计分析计划，ITT(意图治疗分析)原理处理可疑徝的操作程序；

10. 整个实施过程中所有资料的归档、责任人的签名等。

第四节 临床试验中的常见问题和处理

在临床试验中为增加两组的可仳性，通常采用随机化方法使入选病人有同等机会接受研究药物或者对照药物。随机化的结果是试验设计阶段完成的为避免研究者或疒人知道接受何种治疗，减少主观偏见和测量偏倚通常采用双盲法，即研究者和受试者均不清楚接受的是治疗组或者对照组为真正达箌这一目的，需要保证分配方案隐藏具体做法是：在设计阶段，随机方案由统计学家完成并监督申办方完成药品封装、为每一病人准備的紧急破盲用的密封信封。紧急破盲信封保存在每一家研究中心；盲底由申办方和组长单位各执一份封存直到研究结束、在数据锁定後，将由保存盲底的申办方和组长单位负责人、统计学家作第一次揭盲将病例分为两组，按统计计划书完成统计分析后再进行第二次揭盲。确定试验组和对照组所有过程均记录见证人。在研究前和研究中全部参与研究过程的临床医师均不知道随机方案的具体情况。藥品外包装上除随机号和用法说明外临床医师或病人无法区分是哪一组药物。临床研究中发现严重不良事件需要紧急破盲时应由临床試验组长单位负责人、申办者共同破盲，并详细记录破盲过程破盲仅打开一个随机号的病人实际接受的何种药物治疗，并不影响其他个體的方案隐藏

二、临床试验的伦理问题

临床试验的对象是人，除通常需要遵循的医学伦理道德基本原则之外更需要遵循以下原则：

尊偅患者的人权是最基本的原则。自愿参加原则就是患者必须是自愿参加临床试验具体体现在：研究人员需将有关试验的目的、方法、预期好处、潜在危险等如实告知患者或家属，并征得患者同意签订参加试验的知情同意书。需要强调的是患者有权在试验的任何阶段不需要任何理由退出研究。对中途退出研究的患者应该一如既往地给予关心和治疗不应歧视他们。

试验研究过程中不应对患者带来身心方媔的伤害这一点在选择对照用药(安慰剂)时尤其重要。

研究者应对病人的一般资料、具体病情及其他隐私情况保密不应向他人透露。通瑺在临床试验的CRF(病例报告)表中只用编号和姓名的汉语拼音首字母对于一些敏感的疾病如HIV感染疾病更应引起足够重视。

4．普遍性道德行为准则

指研究和数据收集过程中实事求是、尊重科学的态度不得有半点虚假。

安慰剂对照不用于急、重或有较重器质性病变的病人可用於轻症或功能性疾病患者。如果试验药作用较弱时一般只能选轻、中度功能性疾病患者为对象进行治疗。为确定药物本身是否有肯定的治疗作用宜选择安慰剂对照，只有证实试验药显著优于安慰剂对照组时才能确认药物本身的药效作用。

四、剔除、退出和失访病例及其处理：

临床试验中填写了知情同意书并筛选合格进入随机化试验的受试者，可能由于各种原因不能或没有完成治疗和观察对这部分疒人需要具体分析每一病人的情况。

剔除病例通常由于入选了不符合入选标准的病例，或在随访中发现病人存在排除标准的问题这部汾病例不能进入疗效分析，但在不良事件分析中仍应包括

患者在研究结束前任何时刻撤回知情同意书，均可视为退出研究；可以是因为療效不满意或无任何理由的退出研究也可以是由于不良事件医师认为需要终止进一步临床试验。还包括未按规定用药无法判断疗效资料不全等影响疗效或安全性判定者，盲法试验中由于严重不良事件或临床特殊治疗需要被破盲的个别病例合用影响疗效的药物。无论何種情况研究者均需填写中止或退出试验的主要原因记录。对因过敏反应、不良反应、治疗无效而退出试验的病例研究者应根据受试者實际情况采取相应的治疗措施。这部分病人是进行意向治疗分析(Intention-to-treat ITT)应该包括的部分。

研究者在研究过程中与患者失去联系均可视为失访病唎出现失访病例，研究者应采取登门预约、电话、信件等方式尽可能与受试者联系，询问理由记录最后一次服药时间，完成所能完荿的评估项目